Page 47 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

Inhibitori protein kinaze murafenib, encorafenib Metastatski melanom Produženje QTc promjene u rukovanju kalcijem, endotel- Nejasno kardiotoksičnost: prekinuti
Ako postoji značajna
Direktna toksičnost na kardiomiocite,
BRAF inhibitori - ve-
intervala
terapiju
na disfunkcija, produženje QT intervala
Trastuzumab pacijenata sa hroničnom HF, povećana
Povećani nivoi HER2 u serumu kod
HER2-ciljani lijekovi Fam-trastuzumab Rak dojke koji ekspri- HF, akutna srčana osjetljivost na ćelijsku smrt izazva- Ne Ako postoji simptomatska
Lapatinib
Pertuzumab
srčana slabost: prekinuti
ishemija
nu antraciklinom, interferencija sa
mira HER2
terapiju
derukstekan
vezanjem liganda
Margetuksimab kardioprotektivnim putevima izazvanim
Novoverifikovana ili po- Direktna toksičnost blokiranje proteozo- Usljed bola u grudima, ote-
Proteazom inhibitori Bortezomib Mutlipli mijelom vane srčane slabosti sa cija, apoptoza, narušena autofagija, Nejasno žanog disanja ili palpitacije:
goršanje već verifiko-
ma da odstrane oštećene ili abnormalne
proteine, mitohondrijalna disfunk-
preporučena modifikacija
Karfilzomib
smanjenom funkcijom
lijevog ventrikula ili
poremećaj metabolizma kalcijuma u
miokardna ishemija Narušena funkcija mitohondrija, povećan doze ili prekid terapije
kardiomiocitima
HDAC inhibitori Romidepsin Kutani T-ćelijski limfom val, supraventikularna i oksidativni stres, disregulacija ekspresije Nejasno; nije Kod bola u grudima, oteža-
Prolongirani QTc inter-
Vorinostat
gena koji su involvirani u srčanu funkciju
nog disanja ili palpitacija:
jednostavna
preporučena modifikacija
ventrikularna aritmija,
putem odstranjenjem acetil grupe sa
procjena
doze ili prekid terapije
histona, inhibicijom autofaga, aktivaci-
nepodržavajuća VT
jom puteva apoptoze
Legenda: PD-1 (Programmed cell Death receptor 1) - kombinovana programirana smrt 1; PD-L1 (Programmed cell Death Ligand 1) - programirana smrt ligandom 1; CTLA-4 (Cytotoxic T
Lymphocyte-associated Antigen 4) - citotoksični inhibitori proteina povezani sa T-limfocitima; TK (Tyrosine Kinase) - Tirozin kinaza; MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) - protein kinaza
aktivirana mitogenom; ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) - anaplastična limfomska kinaza; BTK (Bruton Tyrosine Kinase) - Bruton tirozin kinaza; BCR (Breakpoint Cluster Region) - region
klastera tačke prekida; ABL1 (Abelson gene) - Abelson gen; EGFR (Epidermal Growth Factor) - faktor epidermalnog rasta; CDK (Cyclin-Dependent Kinase) - kinaza zavisna od ciklina; KIT (C-kit
Receptor Tyrosine Kinase) - C-kit receptor tirozin kinaze; PDGFRA (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) - alfa receptor faktora rasta koji potiče od trombocita; BRAF (B-Raf Proto-on-
cogene, Serine/Threonine Kinase) - B-Raf proto-onkogen, serin/treonin kinaza; VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor) - faktor rasta vaskularnog endotela; HDAC (Histone Deacetylase
inhibitors) - inhibitori histon deacetilaze; HCT (Hematopoietic Cell Transplantation) - transplantacija hematopoetskih ćelija; ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase-positive) - anaplastični limfom
Kinaza-pozitivan; IMT (Inflammatory Myofibroblastic Tumor) - inflamatorni miofibroblastični tumor; RET (proto-oncogene, Receptor Tyrosine Kinase) - proto-onkogen, receptor tirozin kinaze;
HER2 (Human Epidermal Growth factor Receptor 2) - receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2; HF (Heart Failure) - srčani zastoj; MI (Myocardial Infarction) - infarkt miokarda; LVEF (Left
Ventricular Ejection Fraction) - ejekciona frakcija lijeve komore; AF (Atrial Fibrillation) - atrijalna fibrilacija; SVT (Supraventricular Tachycardia) - supraventrikularna tahikardija; VT (Ventricular
Tachycardia) - ventrikularna tahikardija; LBBB (Left Bundle Branch Block) - blok lijeve grane snopa; DNA (Deoxyribonucleic Acid) - dezoksiribonukleinska kiselina; HERG - potassium channel
Human Ether-a-go-go Related Gene; ROS (Reactive Oxygen Species) - reaktivne vrste kiseonika; PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase) - fosfatidilinozitol 3-kinaza; AKT (Activation Of The Serine/
Threonine-specific Protein Kinase) - aktivacija serin/treonin-specifične protein kinaze; ERK (Extracellular-signal-Regulated Kinase) - kinaza regulisana ekstracelularnim signalom; QTc (corrected
QT interval) - korigovan QT interval; AV (atrioventricular) - atrioventrikularna; CAD (Coronary Artery Disease) - koronarna arterijska bolest; SCD (Sudden Cardiac Death) - iznenadna srčana smrt
početni rizik za kardiovaskularna oboljenja, javljaju kod Perikarditis
inhibitora proteazoma (bortezomib, karfilzomib), koji su
glavni tretman za multipli mijelom (Multiple Myeloma, MM) Rijetka srčana toksičnost nakon imunoterapije je peri-
(tabele 1 i 2) 4, 13 . karditis, posebno s kombinovanom programiranom smrću
1 (PD-1) ili programiranom smrću ligandom 1 (PD-L1) i ci-
Miokarditis totoksičnim inhibitorima proteina povezanih s T-limfocitima
(CTLA-4), dok su predisponirajući faktori još nepoznati . Šta-
26
Inhibitori imunološke kontrolne tačke (ICIs) mogu uzro- više, perikarditis je takođe prijavljen sa ICIs, koji se može ja-
kovati miokarditis, rijedak, ali potencijalno opasan po život viti istovremeno sa miokarditisom, manifestujući se tipičnim
kardiotoksični učinak, o čemu svjedoči novoverifikovano bolom u grudima i dispnejom, sa brzim napredovanjem do
oštećenje lijeve komore, aktivna upala miokarda koja se po- respiratorne insuficijencije .
22
tvrđuje magnetnom rezonancom srca ili endomiokardijal-
nom biopsijom, kao i povišeni nivoi troponskih biomarkera Aritmije
u serumu T, troponin I, moždani natriuretski peptid (BNP) ili
N-terminalni prohormon moždanog natriuretičkog peptida Upotreba antraciklina može dovesti do poremećaja sr-
(NT-proBNP). Međutim, troponin I ima visoku osjetljivost, čanog ritma, od palpitacija preko različitih drugih aritmija
27
dok je NT-proBNP manje specifičan za miokarditis i može do iznenadne smrti . Aritmije koje nastaju zbog toksično-
biti povećan zbog upale povezane s rakom, a ne kardiotok- sti antraciklina liječe se prekidom terapije kao i liječenjem
sičnosti povezane s ICIs 8, 10, 23 . Miokarditis vezan za ICIs može aritmije u akutnom i dugoročnom periodu 14, 15, 27 . Prijavlje-
biti češći nego što se općenito prepoznaje, manifestujući se no je produženje QTc intervala zavisno od doze kod VEGF
28
ubrzo nakon početka terapije (već nakon dvije sedmice), TKI, posebno sunitiniba, vandetaniba i lenvatiniba . Osobe
posebno uz kombinovanu terapiju ICIs (nivolumab i ipilimu- koje dožive povećanje QTc intervala tokom terapije treba da
mab), te terapeutski reaguje na veće doze steroida (tabela prekinu terapiju dok se njihov QTc ne vrati na 450 ms, a do-
1) 8,22-25 . Štaviše, tahiaritmije ili bradikardija se mogu razvi- ziranje treba nastaviti s nižom dozom 11, 22, 28 . Važno je da isto-
ti sa miokarditisom povezanim sa ICIs; stoga je praćenje vremena upotreba moćnih inhibitora CYP3A4 (Cytochrome
elektrokardiograma (EKG) razumno u takvim slučajevima . P450, Family 3, Subfamily A, Polypeptide 4), koji mogu pove-
22
Drugi efekat je miokarditis izazvan pembrolizumabom, koji ćati koncentraciju TKIs u plazmi koji blokiraju angiogenezu,
28
se pripisuje infiltraciji CD8+ ćelija koja se uočava na biopsiji može zahtijevati smanjenje doze TKIs . Inhibitori CDK4/6
miokarda i ukazuje da su T-ćelije, a ne antitijela, umiješane kao što je ribociklib, koji su standard u liječenju adjuvantne i
u kardiotoksičnost . metastatske terapije kancera dojke, takođe produžavaju QT
8
REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(6):41-48. 45