Page 35 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

se L-dopa, sa svoje strane, sintetiše iz tirozina pomoću tiro- za neurotransmisiju. Međutim, pošto u uznapredovaloj PD,
zin hidroksilaze (TH) . U melanin-produkujućim melanociti- DA proizveden iz egzogene L-dope u ćelijama koje nisu DA,
7
ma tirozinaza takođe proizvodi L-dopu indirektno kao inter- neće moći da se prenese u DA neurone i uskladišti u sinap-
medijarni produkt iz tirozina . tičkim vezikulama, on može samo direktno da djeluje na po-
22
stsinaptičke DA receptore, kao i drugi dopaminski agonisti.
Metabolizam L-dope na periferiji se katalizira, osim uz Smatra se da upravo ova situacija stvara uslove za razvoj
pomoć dekarboksilaze aromatičnih aminokiselina (dopa motornih komplikacija dugotrajnog liječenja levodopom.
dekarboksilaze) i prijeko monoamino oksidaze (Monoamine
Oxidase, MAO) i katehol O-metiltransferaze (Catechol-O-met- U motorne komplikacije spadaju fluktuacije motornog
hyltransferase, COMT). Primjena inhibitora periferne dopa odgovora i diskinezije (Levodopa-Induced Dyskinesia, LID).
dekarboksilaze (karbidopa, benzerazid), koji ne prelaze he- One su podijeljene prema vremenskoj povezanosti sa uze-
matoencefalnu barijeru mogla bi povećati nivo L-dope u krvi tom dozom levodope i prema kliničkim motornim i senzor-
i njenu raspoloživost u mozgu. Kasnije je utvrđeno da i inhi- nim fenomenima kojima se prezentuju (tabela 1).
bitori COMT inhibiraju periferni metabolizam L-dope i na
23
taj način povećavaju njenu dostupnost. COMT inhibitor en- Fluktuacije odgovora
takapon ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru i poveća- Postoji uobičajen model progresivnog pogoršanja mo-
va dostupnost L-dope putem inhibiranja perifernog COMT. tornog odgovora kod liječenih levodopom kod kojih se

Dopamin u ljudskom mozgu se prvenstveno oksiduje javljaju fluktuacije. Prvi događaj koji se javlja je gubitak
prijeko MAO B. Stoga se očekuje da inhibitori MAO B štite efikasnosti pri kraju dejstva doze - wearing off, kada se sa
DA od njegove degradacije . Za metaboličku inaktivaciju trajanjem bolesti bjeleži da ranije adekvatna doza levodope
24
dopamina, kao i L-dope, odgovorna je COMT 25, 26 . Entaka- ne traje kao ranije (najmanje 4 sata). Pretpostavlja se da u
pon, COMT inhibitor, ne prolazi hematoencefalnu barijeru, osnovi ovog problema stoji proces stradanja dopaminergič-
te ne može uticati na njegov metabolizam centralno, ali je kih neurona i gubitak njihove sposobnosti da skladište do-
prolazi tolkapon, takođe COMT inhibitor koji utiče na sinte- pamin, o čemu je već bilo govora.
zu i metabolizam DA u mozgu . Naime, u početku davanja levodope kod oboljelih od PD
27
postoji tzv. long-duration response na levodopu, koji vjero-
vatno zavisi od sposobnosti preživjelih neurona da skladište
Dopamin u dopaminergičkim i konvertuju levodopu u dopamin, koja se tada oslobađa
neuronima oboljelog od PD prema potrebi, zbog čega motorni odgovor ostaje stabi-

Danas znamo da u PD manjak dopamina nastaje zbog lan. Kasnije, kod razvoja wearing off fenomena, short-dura-
selektivne degeneracije nigrostrijatnih dopaminergičkih tion response, postaje dominantan (motorni odgovor prati
neurona. Njihovo stradanje pokreće kaskada događaja koja koncentraciju levodope u plazmi, jer preostali neuroni
uključuje: djelovanje potencijalnih toksina, uticaj gena pod- nemaju sposobnost skladištenja i konverzije u dopamin)
31
ložnosti na odgovor organizma na njih, oksidativni stres što dovodi do skraćenja dejstva pojedinačne doze lijeka .
izazvan disfunkcijom mitohondrija, disfunkciju ubikvitin Tabela 1. Motorne fluktuacije i diskinezije kao komplikacija dugo-
proteazomskog sistema koja dovodi do akumulacije pogreš- trajnog liječenja levodopom
no „pakovanih“ proteina, iscrpljenost sistema endoplazmat-
skog retikuluma i aktivaciju mikorglije koja prati inflama- Komplikacije Simptomi
torni proces. Ove promjene mogu dovesti do programirane Wearing off Super off
Iznenadni off
ćelijske smrti dopaminergičkih neurona sa posljedičnom Fluktuacije Iznenadni, random off Yo-Yo fenomen
Odloženi on
dopaminskom deficijencijom i razvojem PD 28, 29 . Simultana pojava distonije i
Peak of dose horea, balizam i
distonija parkinsonizma
Iznenadni povremeni frizzing
Stradali nigrostrijatni dopaminergički neuroni u mozgu Diskinezije Bifazični horeja i balizam Slabljenje odgovora na kraju dana
oboljelog od PD ne mogu konvertovati spolja unijetu le- End of dose diskinezija Odgovor zavisi od uzetog obroka
Off distonija
Povremeno odsustvo odgovora
vodopu u dopamin. Ipak, egzogeno unijeta L-dopa i dalje Mioklonus (dose failure)
može biti dekarboksilovana u DA, prvenstveno unutar ćelija Bol Panični napadi
Akatizija
koje sadrže dekarboksilazu aromatičnih aminokiselina (Aro- Senzorni, Depresija Profuzno znojenje
bihejvioralni
Nadutost trbuha
matic l-amino Acid Decarboxylase, AADC) i koje postoje u stri- i autonomni Anksioznost Dispneja
off-ovi
jatumu, kakvi su serotonergički neuroni i glijalne ćelije . Po- Disforija Urgencija mikcije
30
stoje kontroverzna mišljenja u vezi sa funkcionalnošću DA Zanimljivo istraživanje Fabrinija i sar. 1987. pokazalo je
proizvedenog u ne-DA ćelijama. U vrijeme kada još postoje da se kod fluktuatora, onih koji ne fluktuiraju, pacijenata sa
očuvani dopaminergički neuroni, DA proizveden iz egzoge- on-off fenomenima i nikada liječenih, po isključivanju infu-
no unijete levodope može biti preuzet u rezidualne DA neu- zije levodope, nivoi levodope u plazmi u funkciji vremena
rone pomoću DA transportera, i uskladišten u DA sinaptič- ponašaju jednako kod svih ispitanika . Međutim, uprkos
32
kim vezikulama pomoću vezikularnog monoaminergičkog sličnim nivoima lijeka u plazmi, kliničko stanje pacijenta
transportera 2 kako bi kasnije bio pripremljen i iskorišćen se mijenjalo i pogoršavalo brže kod osoba sa motornim
REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(5):31-39. 33