Page 37 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

Karta (Carta) i kolege izvijestili su da je razvoj LID kod potvrdne dokaze za funkcionalno zaštitini efekat L-dope.
51
pacova sa 6-OHDA-indukovanim lezijama nigrostrijatnih DA Štaviše, korišćenjem odgovarajućih modela koji bi pomo-
puteva, kritično zavisio od integriteta i funkcija serotonin- gli u razlikovanju simptomatskog od protektivnog efekta,
skog sistema. Uklanjanje aferentnih serotonergičkih vlaka- Halford i saradnici su dobili dokaze za usporavanje progre-
na ili prigušivanje aktivnosti serotoninskih neurona selektiv- sije bolesti korišćenjem L-dope/karbidope, kao i nekih DA
nim agonistima koji regulišu oslobađanje serotonina dovelo agonista (bromokriptin i pergolid) .
58
je do skoro potpune blokade LID. Ovo sugeriše da je disre-
gulisano oslobađanje DA iz serotoninskih završetaka glavni
pokretač diskinezija u modelima PD pacova. Kod životinja sa Levodopa danas
potpunim DA lezijama, očuvana serotoninergička inervacija
nije bila u stanju da održi terapeutski efekat L-dope, što su- Osnovne pretpostavke o nastanku terapijskih kompli-
geriše da je oslobađanje DA kao „lažnog neurotransmitera” kacija su i dalje povezane sa farmakokinetikom levodope i
sa terminala serotonina više štetno nego korisno. Ovaj kon- modelom njenog dopremanja u mozak, koji za posljedicu
cept je takođe potkrijepljen eksperimentima koji ukazuju da ima nefiziološku, pulsatilnu stimulaciju dopaminskih recep-
59
transplantacije neurona serotonina pogoršavaju LID u mo- tora . Može li se kontinuirana stimulacija postići u uslovima
delu PD pacova . standardne, redovne terapije bolesnika? Poluživot levodope
52
čini kontinuirano dopremanje teškim kada se lijek daje oral-
Romelfanger (Rommelfanger) i saradnici prijavili su da je no. U takvim situacijama se sa ciljem održavanja kontinuira-
gubitak noradrenalina u locus ceruleus izazivao dublji motor- ne dopaminergičke stimulacije preporučuju:
ni deficit i od onog koga proizvede primjena MPTP (1-met-
hyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP) kod miševa, te a) promjena principa njene primjene (preparati sa kon-
i da miševi spontano pokazuju diskinezije . Gubitak nora- tinuiranim oslobađanjem, kontinuirana aplikacija levodope
53
drenalina i DA mogu imati sinergistički efekat na pojavu PD. prijeko duodenalne sonde); nove formulacije levodope su
Misu i Gošima (Goshima) su dokazali da sama L-dopa može načinjene kako bi popravile njeno dopremanje i stimulaciju
biti biološki aktivna supstanca, kao što je neurotransmiter dopaminskih receptora učinila produženijom i fiziološkijom;
ili neuromodulator i da može stimulisati DA neurotransmisi- b) primjena blokatora enzima razgradnje levodope koji
ju . Tako bi i sama L-dopa mogla da igra ulogu geneze diski- bi obezbjedili njeno duže opstajanje u cirkulaciji.
54
nezija kod pacijenata koji primaju hroničnu L-dopa terapiju.

Promjena principa primjene levodope
Strah od neurotoksičnosti levodope i primjena enzima njihove razgradnje

Visoke koncentracije levodope koje se koriste u siste- Preparat sa kontrolisanim oslobađanjem
mima kultura DA ćelija su prema izvještajima smatrane
toksičnim, posebno jer L-dopa lako oksidiše neenzimski, Levodopa sa kontrolisanim oslobađanjem načinjena je
proizvodeći visoko reaktivne metabolite za koje se smatra u formi hidrodinamičnog balansiranog sistema u kome se
da napadaju subćelijske organele i ćelijske membrane DA želatinske kapsule rastvaraju pošto dođu u kontakt sa ga-
neurona . Čak je razvoj motornih komplikacija tumačen kao stričnom tečnošću . Lijek je registrovan u Evropi. U USA
55
60
toksični efekat levodope, a ne neželjeni efekat njene duge su u upotrebi i kapsule sa produženim oslobađanjem, koje
primjene. Ipak, klinički dokazi govore suprotno . Ideja da su konstruisane tako da kapsula ima ležište za preparat sa
56
L-dopa nije dovoljno neurotoksična da izazove degeneraciju produženim i preparat sa neposrednim oslobađanjem, što
DA neurona, potkrijepljena je činjenicom da se kod višego- omogućava duže zadržavanje lijeka u želucu.
dišnje primjene lijeka kod dopa reaktivne distonije (Segawa's
disease) ne javljaju neželjena dejstva. Segavina bolest nasta- Neki od lijekova koji su u fazi istraživanja ili registracije
je kao posljedica nedostatka tetrahidrobiopterina (Tetrahy- prikazani su u tabeli 2. U pitanju su oblici u kojima se levo-
drobiopterin, BH4) kao kofaktora potrebnog za aktivnost TH. dopa doprema per os ili NE-enteralno (inhalacionim putem,
Ona ima za posljedicu smanjenje koncentracije dopamina supkutano). Iako je nivo lijeka stabilniji pri njihovoj primjeni,
posebno u nigrostrijatnim DA neuronima . Međutim, za ra- oni nisu riješili problem motornih komplikacija, osim noć-
57
zliku od Segavine bolesti, u kojoj DA neuroni ne stradaju, DA nog wearing off za koji se koriste oblici levodope sa kontroli-
neuroni polako ali progresivno degenerišu u PD, a L-dopa sanim oslobađanjem. Neki od ispitivanih preparata su zbog
nije u stanju da ih zaštiti od progresivne neurodegeneracije. načina dopremanja (inhalacija) i brzine djelovanja imali za
cilj rješavanje iznenadnih off-ova po modelu supkutanog
U studiji ELLDOPA, Parkinson Study Group je izvijestila apomorfina, ali direktnog poređenja među preparatima nije
da L-dopa značajno ublažava pogoršanje simptoma, mjere- bilo. Tako su ostale nejasne prednosti inhalacionog oblika
no odgovarajućim skalama, u poređenju sa placebo, poslije levodope u odnosu na supkutani apomorfin.
42 nedjelje ispitivanja. U studiji ELLDOPA upoređena je doza
levodope od 150 mg, 300 mg i 600 mg u odnosu na place-
bo kod pacijenata sa veoma ranom PD. Ova studija pruža

REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(5):31-39. 35