Page 36 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

komplikacijama, što podržava iznijetu hipotezu o skladište- Diskinezije
nju levodope. Ova saznanja su važna zbog zaključka da bi
problemi fluktuacija mogli da budu riješeni i liječeni stabi- Poznato je da su najveći faktori rizika za nastanak diski-
41
40
lizacijom nivoa dopamina u plazmi (održavanje nivoa dopa- nezija težina bolesti , doza levodope , uzrast na početku
42
43
mina u plazmi održavaće stabilnim i motorni odgovor) . bolesti i dužina liječenja levodopom . Diskinezije izazva-
33
ne levodopom su vjerovatno povezane sa supersenzitivno-
Vjerovatno je, međutim, da osim opisanih centralnih me- šću dopaminskih receptora, pa se u tom smislu neće javiti
hanizama (smanjen kapacitet skladištenja) i sama levodopa kod zdravih kojima je lijek dat, a kod oboljelih će se javiti
sa promjenama svojih perifernih farmakokinetskih i farma- prvenstveno na teže zahvaćenoj strani. Ova pojava stavlja
kodinamskih karakteristika igra važnu patofiziološku ulogu stanje dopaminskih receptora na mjesto važnog saigrača u
u nastanku motornih fluktuacija. Murata i Kanazava (Murata nastanku diskinezija. Dokaz da dopaminski receptori i pro-
i Kanazawa) 1993. su pokazali da ponavljana primjena levo- mjene koje se na njima događaju kod dugotrajnog liječenja
dope indukuje ubrzanje apsorpcije levodope iz crijeva i pri- igraju ulogu, ne samo u gubitku antiparkinsonog efekta
jeko hematoencefalne barijere, smanjenje zadržavanja do- nego i u nastanku diskinezija, nađen je u istraživanju koje
pamina u strijatumu i gubitak „supersenzitivnog” odgovora je pokazalo da pad koncentracije levodope u plazmi dovo-
dopaminskih receptora . Pokazano je takođe da dugotrajna di do nestanka diskinezija prije nego do gubitka antipar-
34
terapija levodopom značajno povećava vršnu koncentraciju kinsonog efekta. Naime, vrijeme za nestanak diskinezije je
levodope u plazmi (Cmax), kao i ukupnu izloženost lijeku u kraće, nego vrijeme potrebno za gubitak antiparkinsonog
vremenu (Area Under the time-concentration Curve, AUC), dok efekta lijeka. Ova konstatacija važna je ne samo zbog toga
su vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije i polu- što govori o ulozi izmijenjene senzitivnosti dopaminskih re-
život eliminacije skraćeni . Ovo može objasniti manje „gla- ceptora u nastanku diskinezija, već i zbog toga što navodi na
35
dak” klinički odgovor kod pacijenata sa uznapredovalom pretpostavku da različite vrste dopaminskih receptora uče-
bolešću kod kojih zbog problema sa skladištenjem levodo- stvuju u pojavi diskinezija i antiparkisonom djelovanju 38, 39 .
pe sve zavisi od spolja unijetog lijeka, čija je koncentracija u Muradian (Mouradian) i sar. su 1988. objavili rezultate istra-
plazmi zbog izmijenjene farmakokinetike levodope dodatno živanja u kom su analizirali antiparkinsoni efekat kod nikada
„ćudljiva” (levodopa stiže kao „bujica”, brzo preplavljujući i tretiranih, stabilnih pacijenata, osoba sa wearing off i on-off
brzo nestajući). fenomenima. Ovi pacijenti su se razlikovali i po „prozoru”
između diskinetičkog i antiparkinsonog efekta koji se sa po-
Nestabilna i promjenljiva koncentracija levodope ima javom motornih komplikacija sužavao, pa je u tom smislu
za posljedicu nefiziološku stimulaciju dopaminskih recep- sa napredovanjem bolesti smanjivana razlika između doze
tora koja nije bezbjedna za njih i uslovljava kaskadu daljih koja će usloviti terapijski odgovor i doze koja će izazvati dis-
patoloških događanja. Naime, hronična nefiziološka stimu- kinezije .
44
lacija tonički aktivnih strijatnih dopaminergičkih receptora
aktivira specifičnu signalnu kaskadu u strijatnim trnastim Postmortalne analize kod primata rangirale su ispitani-
dopaminergičkim neuronima, na kojima se prezentuju isto- ke u zdrave, parkinsone, tretirane levodopom bez diskine-
vremeno i glutamatni receptori. Ovaj proces rezultuje po- zija i sa diskinezijama . Ispitivanje je pokazalo da je pojava
45
tencijacijom glutamatnih receptora (N-methyl-D-aspartate) diskinezija linearno povezana sa senzitivnošću D1 recepto-
NMDA tipa, na gabaergičkim strijatnim eferentnim vlakni- ra, što je navodilo na zaključak da su diskinezije posljedica
ma. Kao posljedica njihove povećane senzitivnosti, na eks- povećane aktivnosti D1 receptora na nivou direktnog puta.
citaciju iz kortikalnih glutaminergičkih aferenci, javljaju se Složeni mehanizam nastanka i nepotpuno jasni etiopatoge-
fluktuacije on-off tipa i diskinezije . netski mehanizmi koji uslovljavaju pojavu terapijskih kom-
36
plikacija, razlog su što je liječenje motornih komplikacija u
O makar jednako važnoj ulozi receptora govori i studija uznapredovaloj fazi PD pravi izazov.
sa apomorfinom koji ne zavisi od skladištenja u presinaptič-
kim nervnim završecima i koji je direktni agonista dopamin- U slučaju diskinezija, obično su u pitanju horeiformni
skih receptora. Antiparkinsoni efekat apomorfina se kod pokreti, distonija i mioklonus. Učestalost diskinezija se po-
pacijenata sa fluktuacijama motornog odgovora gubio prije većava sa napredovanjem bolesti, tako da će sa godišnjim
kod fluktuatora nego kod osoba sa stabilnim odgovorom . rizikom od 10%, poslije 10 godina 100% liječenih imati ovaj
37
problem. Smatra se da 30-50% oboljelih razvija diskinezije
Davanjem kontinuirane intravenske infuzije levodope poslije pet i više godina od početka simptoma 46, 47 . Dok se
koja je proizvela stabilnu koncentraciju u plazmi, postepeno fluktuacije motornog odgovora (skraćenje dejstva pojedi-
je kod ispitanika sa fluktuacijama postignuta njihova korek- načne doze) pojavljuju poslije 8 godina kod 58% tretiranih
cija, mada je ukidanje terapije vraćalo stanje na prvobitno. (medijana 35 mjeseci), diskinezije se razvijaju u prosijeku 7
Autori su pretpostavili da upravo nefiziološka stimulacija mjeseci kasnije, kada i frizzing . Češće se razvijaju kod mla-
48
receptora možda leži u osnovi ne samo oporavka, nego i na- đih bolesnika i onih liječenih višim dozama levodope. Mno-
stanka motornih fluktuacija 38, 39 nudeći ideju za liječenje, ali gi ne-DA sistemi uključujući noradrenalin, glutamat, GABA
i njihovu prevenciju. (Gamma Aminobutyric Acid, GABA), histamin i kanabinoid
mogu biti uključeni u generisanje LID 49, 50 .

34 DOI: 10.5937/Galmed2305031S