Page 19 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

antibiotike (rezistom) predstavlja skup različitih mehaniza- sa izuzetkom Enterobacterales koje stvaraju metalo-β-lakta-
ma i puteva rezistencije i predstavlja izazov za otkriće novih mazu (MBL) i CRAB. FDA je odobrila lijek 2019, a EMA 2020.
antibiotika, njihov razvoj i primjenu. Tradicionalni pristup godine. Plazomicin je novi polusintetski aminoglikozid sa
15
riješavanju problema rezistencije je zasnovan na ispitiva- djelovanjem protiv nekoliko MDR Gram-negativnih mikro-
njima različitih uzroka i mehanizama nastanka bakterijske organizama (bolje je ako imaju sposobnost fermentacije
rezistencije, a obuhvata polusintetsku modifikaciju antibiot- laktoze), uključujući CRE. Pušten je u promet 2018. godine.
skih struktura koje se prirodno javljaju, razvoj adjuvantnih Meropenem-vaborbactam je fiksna dozna kombinacija
16
molekula koji će služiti za prevazilaženje pojedinih mehani- karbapenema i cikličnog inhibitora β-laktamaze sa bornom
zama rezistencije, kao i sintezu novih antibiotika i njihovih kiselinom, koji ima jako dejstvo protiv rezistentnih Gram-ne-
analoga. Ovakav pristup razvoju novih antibiotika bi bio za- gativnih bakterija, kao što su CRE koje produkuju Klebsiella
snovan na poznavanju mehanizama rezistencije . pneumoniae karbapenemazu (Klebsiella pneumonia carbape-
10
nemase, KPC), a ne djeluje na CRAB (FDA je dala odobrenje
za stavljanje u promet 2017, a EMA 2018. godine).
Novi antibiotici u posljednjih pet godina
Eravaciklin je potpuno novosintetisan fluorociklin sa
17
Ako pogledamo šta je novo u razvoju antibiotika u po- tetracikličkim potpornim jezgrom i jedinstvenom modi-
sljednjih pet godina, vidjećemo da postoji skroman pomak. fikacijom u tetracikličkom D prstenu. Pokazuje visoki nivo
Lefamulin je novi pleuromutilinski antibiotik, koji je efika- efikasnosti prema Gram-pozitivnim i Gram-negativnim bak-
11
san protiv većine Gram-pozitivnih patogena, a koji je FDA terijskim sojevima koji su razvili mehanizme rezistencije
odobrila 2019, a EMA 2020. godine. Strategija borbe sa specifične za tetracikline; ne djeluje protiv Pseudomonas ae-
β-laktamazama se zasniva na sintezi novih β-laktamskih je- ruginosa (FDA i EMA su odobrile primjenu 2018. godine). Na
dinjenja otpornih na hidrolizu ovim enzimima, kao što je ce- kraju liste novih registrovanih antibiotika je omadaciklin ,
18
fiderokol, koji je otporan na različite mehanizme rezistencije novi aminometilciklin, koji je derivat minociklina, a hemijska
kod Gram-negativnih bakterija. struktura mu je slična kao kod tigeciklina. Kao i ostali tetra-
ciklini, omadaciklin inhibira sintezu proteina bakterija i ima
Cefiderokol je parenteralni sideroforni cefalosporin, širok spektar dejstva protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativ-
12
odobren od strane FDA 2019. godine, a od strane EMA 2020. nih aeroba, anaeroba i atipičnih bakterija, uključujući CRAB.
godine. Kao i drugi β-laktamski antibiotici, cefiderokol inhi- Ne djeluje na Pseudomonas aeruginosa (FDA je dala dozvolu
bira sintezu ćelijskog zida Gram-negativnih bakterija, vezu- za registraciju 2018. godine). Širenje bakterija koje produku-
jući se za penicilin-vezujuće proteine; međutim, ono što je ju MBL (metalo-β-laktamaza) je urgentna prijetnja za javno
neuobičajeno u poređenju sa ostalim antibioticima ove gru- zdravlje na koju još uvijek ne postoji adekvatan odgovor.
pe, je da on doseže do periplazmatskog prostora bakterije
zahvaljujući svojoj sličnosti sa sideroforom, jer se vezuje za
transportere za gvožđe i prolazi nesmetano do unutrašnjo- Antibiotici u fazi kliničkog ispitivanja
sti ćelije. Time postiže veću otpornost prema β-laktamaza-
ma. U studiji CREDIBLE-CR, koja je dizajnirana kao rando- Postoji nekoliko antibiotika koji su u fazi III kliničkog is-
mizovana, multicentrična, deskriptivna, u III fazi kliničkog pitivanja ili se nalaze u procesu razmatranja dokumentacije
ispitivanja, autori su poredili efikasnost i bezbjednost ce- vezane za registraciju (New Drug Application, NDA je termin u
fiderokola i najbolje terapijske alternative (Best Alternative SAD ili Marketing Authorization Application, MAA u Evropskoj
Therapy, BAT) u liječenju teških infekcija izazvanih Gram-ne- uniji). Oba termina, NDA i MAA, se odnose na proces pre-
gativnim bakterijama rezistentnim na karbapeneme . U gledanja dokumentacije od strane nadležnih registracionih
13
studiju je bilo uključeno 150 pacijenata koji su imali infek- tijela, sa ciljem dobijanja dozvole za promet. Nakon dobija-
ciju izazvanu Gram-negativnim bakterijama rezistentnim na nja te dozvole lijek se nalazi na tržištu. Aztreonam je stariji
karbapeneme. Pacijenti su nasumično izabrani (2:1) i primali antibiotik iz grupe β-laktama (monobaktama) sa otpornoš-
su ili trosatnu intravensku infuziju cefiderokola u dozi od 2 ću na hidrolizu pod dejstvom MBL karbapenemaza. Među-
g svakih 8 sati, ili BAT (definisanu kao BAT prije randomiza- tim, s obzirom na činjenicu da mnogi sojevi koji produkuju
cije, a koja se sastojala od najviše tri antibiotika) tokom 7-14 MBL takođe stvaraju enzime koji mogu da izvrše hidrolizu
dana. Ova studija je pokazala da je cefiderokol slične kli- aztreonama (serinske β-laktamaze kao što su β-laktamaze
ničke i mikrobiološke efikasnosti kao i dostupne terapijske proširenog spektra - ESBL i AmpC β-laktamaze - AmpC itd),
alternative - BAT, u terapiji infekcija izazvanih bakterijama potrebno je da se doda neki otporniji inhibitor β-laktamaze,
rezistentnim na karbapeneme, kod pacijenata sa ograniče- kao što je avibaktam, koji nije osjetljiv na hidrolizu pod dej-
nim terapijskim opcijama. Cefiderokol ima manju toksičnost stvom serinske β-laktamaze. Plazmidi koji sadrže MBL gene,
u poređenju sa, na primjer, kolistinom, koji je primilo prijeko takođe imaju gene koji kodiraju nekoliko drugih β-laktama-
50% pacijenata u komparativnoj grupi BAT. za. Kombinacija aztreonam/avibaktam predstavlja dobar
19
terapijski izbor u borbi sa bakterijama koje stvaraju MBL
Imipenem/cilastatin/relebaktam je novi β-laktamski (prije svih Enterobacterales, a u manjoj mjeri i Pseudomonas
14
antibiotik iz grupe inhibitora β-laktamaze koji djeluje pro- aeruginosa). U nedavno objavljenoj studiji autori su na-
20
tiv MDR Gram-negativnih bakterija, uključujući mnoge CRE, veli da aztreonam/avibaktam predstavlja lijek sa snažnom

REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(5):14-22. 17