Page 37 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

LDL-h kod pacijenata sa FH, kombinovanom sa hipertrigli- Inklisiran
ceridemijom i kod pacijenata sa ateroskleroznom CVD 21-23 .
Inklisiran je mala interferirajuća ribonukleinska kiselina
(Small Interfering Ribonucleic Acid, siRNA) koja blokira sinte-
PCSK9 inhibitori zu PCSK9 u hepatocitima 26, 29 . Stoga dolazi do ushodne („up“)
regulacije LDL-R i boljeg preuzimanja LDL-h iz cirkulacije sa
Proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 je enzim posljedičnim značajnim sniženjen nivoa LDL-h. Inklisiran je
koji se predominantno stvara u jetri, čija se funkcija ogleda odobren za liječenje pacijenata sa HeFH, familijarnom kom-
u degradaciji LDL-R u hepatocitima i smanjenju recikliranja binovanom hiperlipidemijom i potvrđenom aterosklerot-
ovih receptora, tj. dolazi do nishodne („down“) regulacije re- skom CVD. Primjenjuje se kao supkutana injekcija u dozi od
ceptora. Posljedično dolazi do povećanja serumske koncen- 284 mg. Poslije inicijalne primjene lijeka, druga doza se do-
tracije LDL-h (smanjenje dostupnih LDL-R za preuzimanje bija nakon tri mjeseca, a svaka sljedeća na 6 meseci . Glav-
29
LDL iz cirkulacije). Stoga, inhibicijom PCSK9 monoklonskim na prednost inklisirana u odnosu na PCSK9 monoklonska
antitijelima povećava se broj raspoloživih LDL-R („up“ regu- antitijela je režim doziranja i dugotrajniji efekat koji obez-
lacija receptora) za preuzimanje LDL-h, odnosno značajno bjeđuje bolju komplijansu .
30
se povećava klirens LDL-h i njegovo sniženje u cirkulaciji .
24
Efikasnost i sigurnost lijeka su ispitivani u okviru ORION
PCSK9 inhibitori su injektabilni agensi (monoklonska studija kod pacijenata koji su primali maksimalne tolerabil-
antitijela) i primjenjuju se supkutano jednom do dva puta ne doze statina i druge lijekove za snižavanje lipida. Rezul-
mjesečno, uz izuzetno mali broj neželjenih efekata. Među- tati jednogodišnjeg praćenja ukazali su da inklisiran snižava
tim, ograničavajući faktor za njihovu širu primjenu je visoka LDL-h za 50% u odnosu na placebo . Osim toga, inklisiran
31
cena . Najčešći neželjeni efekti povezani sa direktnom pri- ima povoljne efekte na snižavanje ukupnog holesterola, TG,
25
mjenom PCSK9 inhibitora su niži nivoi vitamina E. non-HDL-h, Lp (a) i povećanje HDL-h . Trenutno su u toku
31
studije ORION-4, VICTORION-2 i PREVENT koje analiziraju
Evolokumab i alirokumab su monoklonska antitijela koja efekte inklisirana na pojavu novih CVD kod pacijenata sa
inhibiraju PCSK9 i odobrena su za kliničku upotrebu kao mo- potvrđenom aterosklerotskom CVD na prethodnoj terapiji
noterapija ili u kombinaciji sa statinima i ezetimibom. Evolo- statinima u odnosu na placebo.
kumab smanjuje nivoe LDL-h u plazmi za 53% do 75% u zavi-
snosti da li se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji
sa statinima kod pacijenata sa heterozigotnom formom FH Omega-3 masne kiseline
(Heterozygous Familial Hypercholesterolemia, HeFH), dok kod
homozigotne forme FH (Homozygous Familial Hyperchole- Omega-3 masne kiseline, kao što su eikozapentaenska
sterolemia, HoFH) sa defektnim LDL-R taj procenat je niži i kiselina (Eicosapentaenoic Acid, EPA) i dokozaheksaenska ki-
iznosi oko 31%. Alirokumab redukuje nivoe LDL-h u plazmi selina (Docosahexaenoic Acid, DHA) mogu smanjiti rizik od
za 39% do 58% kod pacijenata sa HeFH i za 11,9% do 34,3% nastanka novih CV događaja različitim mehanizmima, poput
kod pacijenata sa HoFH u zavisnosti da li se primjenjuje kao snižavanja nivoa triglicerida, antitrombotskim, antiinflama-
32
monoterapija ili se koristi zajedno sa statinima . tornim ili antiaritmijskim dejstvom . Rezultati metaanalize
26
koja je uključila randomizovane kliničke studije, pokazala je
Rezultati dvije velike randomizovane kontrolisane kli- superiornost monoterapije EPA, u odnosu na EPA + DHA u
ničke studije (FOURIER i ODYSSEY) pokazali su da primjena redukciji kardiovaskularnog mortaliteta, učestalosti nefatal-
evolokumaba i alirokumaba kod pacijenata sa visokim CV ri- nog oblika infarkta miokarda, novih CV događaja kao i re-
zikom na prethodnoj terapiji statinima smanjuju rizik novih vaskularizacije, ali je neophodna visoka doza lijeka (2-4 gr,
CV događaja za 15% . Pomenute studije pokazale su da pri- EPA na dan) .
27
33
mjena evolokumaba dovodi do smanjenja ukupnog holeste-
rola, TG, non-HDL holesterola, Apo B, ali i blagog povećanja
HDL-h. Za razliku od statina, primjena PCSK9 inhibitora ne- Fibrati
dvosmisleno snižava serumske koncentracije Lp (a). Osim
toga, pokazano je da primjena alirokumaba ima povoljne Mehanizam dejstva fibrata se vezuje za aktivaciju perok-
efekte na smanjenje oksidativnog stresa, smanjenje pro- sizmalnog proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa
dukcije inflamatornih citokina, smanjenje aktivnosti metalo- (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α, PPAR-α) koji,
proteinaze 2, osteopontina i osteoprotegerina koji su ključni aktivacijom lipoproteinske lipaze stimuliše lipolizu i elimi-
patofiziološki procesi u osnovi ateroskleroze . naciju aterogenih čestica bogatih TG iz plazme. Aktivacija
28
PPAR-α indukuje smanjenje produkcije Apo C-III na nivou
Trenutne smjernice preporučuju primjenu PCSK9 inhibi- jetre, zbog čega se smanjuje frakcija lipida sadržanih u VLDL
tora kod pacijenata sa visokim i vrlo visokim CV rizikom koji (Very Low Density Lipoprotein), i LDL-h . Dodatno, aktivacija
34
na terapiji maksimalno tolerabilnim dozama statinima i eze- navedenih nuklearnih receptora dovodi do povećane pro-
timibom ne postižu preporučene ciljne vrijednosti LDL-h 9, 26 . dukcije Apo A-I i A-II sa poželjnim povišenjem nivoa HDL-h.

REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2024; 3(9):31-39. 35