Page 70 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

šta tačno pokreće proces inicijacije pogrešnog savijanja Neurodegeneracija, indeksirana zapreminom hipokam-
(konformisanja) Aβ. Nejasno je da li je u pitanju povećana pusa i neurofilamentima lakih lanaca (NfL) u CSF i sinaptička
proizvodnja Aβ, i/ili klirens nije dovoljno efikasan. Mnoštvo disfunkcija, sa neurograninom u CSF, pojavljuju se nakon
eksperimentalnih i opservacionih podataka sugeriše da pozitivnog amiloidnog PET. U toku je provjera markera in-
akumulacija Aβ nije nevini posmatrač i da je toksična za si- flamacije hitinazi 3 sličnog proteina (YКL-40), glikoproteina
napse i neurone . eksprimiranog u astrocitima i mikroglijama i rastvorljivog
5
oblika TREM 2 (sTREM 2). YКL-40 se povećava nakon produk-
Biomarker je fiziološki, biohemijski ili anatomski mjerni cije Aβ, p-tau i razvoja neurodegeneracije. Najvjerovatnije
parametar koji može biti objektivan kao indikator normal- da i glijalni fibrilarni kiseli protein (Glial Fibrillary Acidic Pro-
nih bioloških i patoloških procesa ili pokazatelj odgovora tein, GFAP) prati sličan obrazac, iako nam još uvijek nedo-
na terapijsku intervenciju. Razvoj biomarkera za neurode- staju longitudinalni podaci za ovaj marker . Posebno treba
6
generativne bolesti kao što je AD, započeo je korišćenjem napomenuti da p-tau u CSF i plazmi ima slične dinamičke
cerebrospinalne tečnosti (CSF) kao matrice. Nasuprot pe- opsege , što ukazuje da p-tau u plazmi može biti vodeći
2
rifernoj krvi, CSF ima prednost, jer je u neposrednoj blizini biomarker AD iz krvi. Čini se da sTREM 2 dostiže vrhunac u
moždanog parenhima, sadrži moždane proteine koji se luče ranim stadijumima bolesti i opada kasnije u stadijumu AD
ili oslobađaju iz neurona i drugih tipova ćelija mozga, a na- demencije .
7
laze se u vanćelijskom prostoru koji komunicira slobodno s
likvorom, koji je dostupan za uzorkovanje lumbalnom pu-
nkcijom. Biomarkeri za Aβ patologiju

Biomarkeri koji tačno odražavaju patologiju AD su važni Ekstracelularno taloženje Aβ u plakove, koje nastaje ci-
za dijagnozu u kliničkoj praksi. Njihov značaj biće još veći jepanjem amiloidnog prekursora proteina (APP) od strane
kada budu bile dostupne terapije koje modifikuju bolest. BACE 1 i γ-sekretaze, je ključna patološka karakteristika AD
Кlasična patofiziološka obeležja AD - beta amiloid Aβ (A), tau i predstavlja glavni patogeni događaj u bolesti . U CSF ka-
8
(t) i pokazatelji neurodegeneracije (N) mogu se određivati iz rakteristično je smanjen Aβ za približno 50% od normalnih
CSF. Nedavna meta-analiza pokazala je dosljedne nalaze iz nivoa koncentracije Aβ (Aβ42) 42 aminokiselinskog dugog
231 publikacije, uključujući 15.699 pacijenata sa AD demen- lanca sklonog agregaciji . Aβ42 je izlučeni proizvod razgrad-
9
cijom i 13.018 kontrola s prosječnim promjenama: a) 0,56 nje APP koji se normalno mobiliše iz moždane intersticijalne
puta sniženje (95% CI 0,55-0,58) za Ab 42; b) 2,54 puta po- tečnosti u cerebrospinalni likvor i krv . U AD, agregira se u
9
većanje (95% CI 2,44-2,64) za t-tau; i c) 1,88 puta povećanje moždanom parenhimu, što dovodi do smanjenja nivoa u
(95% CI 1,79-1,97) za p-tau . Prisustvo biomarkera može se CSF. Dijagnostička tačnost za Aβ patologiju može se poveća-
2, 5
prikazati i različitim tehnikama snimanja, poput pozitronske ti korišćenjem količnika koncentracije Aβ42 (sklone agrega-
emisione tomografije (PET), bilo sa amiloidnim objeleživa- ciji) i rastvorljivog Aβ40 oblika (Aβ42/Aβ40); oba su proizvodi
čem ili sa tau-ligandom kao zlatnim standardima amiloidne istog puta obrade APP, ali za razliku od Aβ42, Aβ40 ostaje
i tau patologije u ispitivanjima u kliničkoj praksi. Međutim, rastvorljiv u AD. Odnos Aβ42/Aβ40 u CSF, koji objašnjava
obe metode su ili invazivne i/ili veoma skupe u isto vrijeme, međusobne razlike je 100% u skladu sa nalazom na amilo-
pa su učinjeni veliki napori da se osnovni i specifični biomar- idnoj PET .
10
keri određuju iz krvi, što je manje invazivna i pristupačnija
procedura. Amiloidna PET metoda, u proteklih 15 godina prošla je
niz provjera: a) potvrđena je u odnosu na neuropatologiju;
Biomarkeri za AD su značajno unaprijedili ovu oblast na b) prošla je opsežnu standardizaciju u pogledu kvantifika-
više načina, omogućivši ranu dijagnozu, određivanje patolo- cije Aβ patologije; c) u definisanju graničnih tačaka za ab-
gije i mjerenje odgovora na liječenje. Međutim, identifikacija normalnost; d) ima odgovarajuće kriterijume za upotrebu .
11
najboljih biomarkera, bilo samih ili u kombinaciji, zahtijeva Amiloidni PET je biomarker koji se najčešće koristi u aktuel-
da se modaliteti biomarkera ispituju uglavnom u okviru nim kliničkim ispitivanjima; vjerovatno će biti prvi izbor za
istih pojedinaca i poželjno u longitudinalnim kohortnim stu- kliničku upotrebu, posebno u SAD i Evropi, kada se odobri
dijama. Nedavno su objavljeni rezultati velikog direktnog antiamiloidna terapija. Međutim, i pored svih navedenih
poređenja biomarkera za Aβ i tau patologiju, neuroinfla- prednosti, ne smije se zaboraviti da dostupnost PET skenera
maciju, sinaptičku disfunkciju i neurodegeneraciju u šved- i objekata sa ciklotronom nije svuda ista, te da postoje velike
skoj kohorti BioFINDER . Кao što je predviđeno prethodno razlike u dostupnosti između zemalja. Što se tiče imidžin-
2
objavljenim hipotetičkim modelima i hipotezom amiloidne ga, tri amiloidna PET objeleživača markera odobrena su i od
kaskade, najranije promjene u studiji BioFINDER pronađene Američke administracije za hranu i lijekove (FDA) i od Evrop-
su u Aβ42, a zatim slijede fosforilisani tau (p-tau) i totalni tau ske agencije za lijekove (EMA) za snimanje in vivo amiloidnih
(t-tau), kao markeri Aβ odgovora . Tačke promjene pozitiv- plakova kod pacijenata sa kognitivnim oštećenjem koji se
3, 4
nosti amiloida bile su slične, bez obzira na to da li je korišće- klinički procjenjuju na AD: [18F] florbetapir (Amivid); [18F]
na CSF ili plazma, ali u oba slučaja abnormalnosti amiloida u flutemetamol (Vizamil) i [18F] florbetaben (Neuracek) [11C].
CSF i krvi prethodile su u amiloidnom PET . PET se široko koristi u istraživanjima, ali s obzirom na kratko
5
vrijeme poluraspada ugljenika-11 (otprilike 20 minuta), za

68 DOI: 10.5937/Galmed2305068S